Çernobil Nükleer Santrali'nin dördüncü reaktörünün patlamasından sonra, santralin çevresinde oluşturulan karantina bölgesinde deneyler yapılmaya başlanır. Deneylerde yapılan bir hata, karantina bölgesinde çeşitli anomalileri ve "artifact"leri oluşturur. Buraya kısaca "Bölge" (The Zone) denir. Dünyanın çeşitli yerlerinden insanlar buraya akın eder. Oyunda, bu akın eden insanlardan biri kontrol edilmektedir.
Karakter, oyunun başında hafızasını kaybetmiş şekilde bulunur. Kolunda "S.T.A.L.K.E.R" dövmesi olduğu için kendisine Marked One (İşaretli) adı verilir. Oyundaki diğer karakterlerin yardımıyla, Marked One gerçekte kim olduğunu hatırlar.
